COVID-19: Calon Vaksin Yang Telah Memasuki Fasa Klinikal

Pendahuluan

Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) ialah penyakit berjangkit yang disebabkan oleh novel koronavirus sindrom pernafasan akut teruk 2 (SARS-CoV-2). Virus SARS-CoV-2 ialah coronavirus ketujuh yang menjangkiti manusia dan ia pertama kali dikenalpasti pada bulan Disember 2019 di Wuhan, China.

Jangkitan COVID-19 terhadap manusia bergantung pada protein S (spike protein) yang berada pada permukaan virus SARS-CoV-2. Protein S digambarkan sebagai objek berbentuk piramid yang terbalik atau paku yang melekat pada permukaan virus. Sebaik sahaja virus melekat pada permukaan sel manusia melalui protein S, ia akan masuk ke dalam sel tersebut dan memulakan proses jangkitan dan akhirnya menyebabkan jangkitan COVID-19 kepada manusia. Keupayaan virus ini untuk bergabung dan mengubah kandungan genetik sel manusia menyebabkan kadar jangkitan yang cepat ke seluruh dunia hingga ke hari ini dan telah memaksa Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) mengisytiharkan COVID-19 sebagai pandemik pada 11 Mac 2020. Pengisytiharan ini sekali gus menegaskan bahawa kadar penularan adalah sangat teruk dan membimbangkan.

Genom virus SARS-CoV-2 terdiri daripada hampir 30,000 nukleotida dan agak besar jika dibandingkan dengan genom virus-virus lain dan secara rasminya pada 11 Januari 2020 jujukan genetik SARS-CoV-2 telah diterbitkan untuk pengetahuan umum. Dengan adanya jujukan genetik dan penemuan protein S yang menyebabkan jangkitan COVID-19, ia mula menjadi bahan rujukan kepada para penyelidik/ saintis di seluruh dunia dalam penghasilan vaksin.

Landskap perkembangan vaksin COVID-19

Penyebaran virus ini mencetuskan gelombang pembangunan vaksin yang hebat di seluruh dunia. Virus ini telah mengubah paradigma pembangunan vaksin dengan mencetuskan pelbagai teknologi baru bagi mempercepat penghasilannya. Dalam tempoh yang begitu singkat, calon vaksin COVID-19 yang pertama telah memasuki ujian klinikal manusia pada 16 Mac 2020 dan keadaan ini tidak pernah berlaku dalam sejarah penghasilan vaksin untuk kegunaan manusia.

Perkembangan vaksin COVID-19 ini melibatkan kerjasama Gabungan Inovasi Persediaan Wabak (CEPI) dengan pihak berkuasa WHO serta pihak yang menghasilkan vaksin bagi bersama-sama menyokong pembangunan vaksin COVID-19. Secara global, penghasilan vaksin ini telah melibatkan pelbagai jenis agensi dari seluruh dunia dan ia sentiasa dikemas kini oleh WHO untuk pengetahuan umum.

Pada 8 April 2020, penghasilan calon vaksin COVID-19 merangkumi 115 calon. Dilaporkan bahawa 78 calon telah disahkan aktif, manakala 37 calon lagi masih tidak disahkan. Daripada 78 calon yang aktif terdapat 73 calon telah disahkan dan kini berada pada peringkat eksplorasi atau praklinikal. Terdapat beberapa calon vaksin paling aktif kini berada pada peringkat perkembangan klinikal, termasuklah mRNA-1273 dari Moderna, Ad5-nCoV dari CanSino Biologs, INO-4800 dari Inovio, pathogen aAPC dari Shenzhen Geno-Immune Medical Institut dan keputusannya amat memberangsangkan. Jadual 1 menunjukkan sebahagian daripada calon-calon vaksin yang telah memasuki fasa klinikal. Terdapat banyak agensi yang menghasilkan calon vaksin merancang untuk memulakan ujian terhadap manusia pada tahun 2020.

Jadual 1: Calon-calon vaksin yang telah memasuki fasa klinikal.

CALON VAKSIN	KRITERIA VAKSIN	PEMAJU UTAMA	STATUS UJI KAJI
mRNA-1273	- Dikenali sebagai vaksin subunit protein. - Vaksin berasaskan kepada RNA pengutus (mRNA) yang dilapisi oleh lipid nanopartikel yang mengkodkan protein S daripada virus SARS-CoV-2. - Ia bergantung pada suntikan bahan genetik virus, iaitu mRNA ke dalam sel manusia.	Moderna Therapeutics, Amerika Syarikat	Fasa Ketiga
Ad5-nCov	- Menggunakan teknik ‘non-replicating viral vector’ (Adenovirus serotype 5 yang mengekspresi protein S). - Ia menyerupai penyediaan calon vaksin Ebola terdahulu. - Virus selsema yang lemah digunakan untuk memasukkan bahan genetik dari novel virus corona ke dalam tubuh manusia.	CanSino Biologicals	Fasa Ketiga
INO-4800	- Penyuntikan langsung DNA yang menyasarkan protein S melalui plasmid dengan menggunakan teknik elektroporasi.	Inovio Pharmaceuticals	Fasa Pertama
LV-SMENP-DC	-  Penggunaan model sel dendritik yang diubah suai dengan vektor lentivirus. - Menghasilkan minigen sintetik dan sejumlah gen imunomodulatorik, bergantung kepada domain protein virus tertentu; melibatkan limfosit T sitotoksik dan antigen spesifik.	Shenzhen Geno-Immune Medical Institute	Fasa Pertama/ Kedua
Pathogen-specific aAPC	- aAPC diubah suai dengan vektor lentivirus. - Penghasilan minigen sintetik bergantung kepada domain protein virus terlibat.	Shenzhen Geno-Immune Medical Institute	Fasa Pertama
NVX-CoV2373	- Dikenali sebagai vaksin protein rekombinan. - Penghasilannya menggunakan teknologi nanopartikel dengan menggabungkan trimerik protein S dan adjuvan Matrix-M1. - Vaksin diberikan dalam dua dos, selang 21 hari. - Keputusan ujian pra-klinikal menunjukkan penghasilan antibodi yang menghalang pelekatan protein S pada reseptor yang disasarkan kepada manusia.	Novavax	Fasa Ketiga
JNJ-78436735	- Vaksin vektor adenovirus. - Sebahagian DNA SARS-CoV-2 dimasukkan ke dalam adenovirus penyebab flu biasa yang telah diubah secara genetik sehingga tidak dapat bereplikasi di dalam tubuh.	Johnson & Johnson	Fasa Ketiga
BNT162b2	- Dikenali sepagai vaksin mRNA. - Merupakan nukleotida mRNA (modRNA) yang telah diubahsuai yang mengekspresikan protein S. - Dihasil berdasarkan teknologi penghasilan vaksin kanser.	Pfizer	Fasa Kedua/ Ketiga
ChAdOx1 nCoV-19	- Vaksin vektor virus. - Menggunakan adenovirus yang telah dilemahkan sebagai vektor. - Protein S akan dimasukkan ke dalam adenovirus yang telah dilemahkan. - Apabila disuntik ke dalam badan manusia, protein S akan menghasilkan tindak balas imun.	University of Oxford	Fasa Kedua
CoronaVac	- Vaksin yang tidak aktif. - Dihasilkan daripada gabungan keseluruhan virus SARS-CoV-2 yang tidak aktif dan adjuvan aluminum. - Patogen yang tidak aktif tidak lagi dapat menghasilkan penyakit, tetapi masih dapat memprovokasi tindak balas imun.	Sinovac	Fasa Ketiga
BBIBP-CorV	- Vaksin yang tidak aktif. - Dihasilkan daripada gabungan keseluruhan virus SARS-CoV-2 yang tidak aktif dan adjuvan aluminum.	Sinopharm	Fasa Pertama/ Kedua
Sputnik V	- Vaksin vektor virus. - Menggunakan adenovirus yang telah dilemahkan sebagai vektor. - Protein S akan dimasukkan ke dalam adenovirus yang telah dilemahkan. - Menggunakan 2 jenis adenovirus dan memerlukan suntikan kedua selepas 21 hari untuk meningkatkan tindak balas imun.	The Gamaleya National Center of Epidemiology and Microbiology	Fasa Pertama

Kepelbagaian teknologi penghasilan vaksin

Dalam landskap pembangunan vaksin COVID-19 terdapat pelbagai jenis platform teknologi telah digunakan oleh para penyelidik. Antaranya ialah asid nukleik (DNA dan RNA), virus seperti zarah, peptida, vektor virus (mereplikasi dan bukan mereplikasi), protein rekombinan, virus yang dilemahkan secara langsung dan virus tidak aktif.  Platform-platform ini bukan menjadi satu asas jaminan bagi sesuatu vaksin itu dilesenkan, tetapi ia boleh mendorong para penyelidik untuk memanfaatkan peluang yang ditawarkan serta meningkatan perkembangan dan pembuatan sesuatu jenis vaksin. Satu platform yang perlu diambil perhatian dan difikirkan ialah kesesuaian sesuatu vaksin untuk populasi tertentu seperti orang tua, kanak-kanak, wanita hamil dan pesakit imunokompromi.

Penghasilan calon vaksin yang berdasarkan kepada DNA atau mRNA menawarkan fleksibiliti yang tinggi dari segi manipulasi antigen dan kepantasan bertindak terhadap sesuatu penyakit. Moderna, pemilik calon vaksin mRNA mRNA-1273 telah memulakan ujian klinikal hanya selepas dua bulan jujukan genetik COVID-19 dikenalpasti. Calon vaksin yang berasaskan vektor virus menunjukkan tahap ekspresi protein yang tinggi, jangka masa kestabilan yang panjang dan mendorong/ merangsang tindak balas imuniti yang kuat. Jadi calon-calon vaksin sebegini boleh dimanfaatkan dalam penghasilannya pada skala yang besar berbanding dengan vaksin yang sedia ada.

Setakat ini, sekurang-kurangnya 10 pemaju vaksin merancang untuk mengembangkan vaksin tambahan terhadap COVID-19. Ia juga melibatkan beberapa syarikat termasuk GlaxoSmithKline, Seqirus dan Dynavax yang telah memberi komitmen untuk menggunakan adjuvan seperti AS03, MF59 dan CpG 1018 bagi digabungkan dengan novel vaksin COVID-19 yang dihasilkan oleh syarikat lain bagi meningkatkan imunogenisiti vaksin tersebut untuk melawan virus COVID-19.

Daripada calon vaksin aktif yang telah disahkan, 56 (72%) sedang dibangunkan oleh syarikat-syarikat pemaju vaksin yang terkenal. Manakala 22 (28%) lagi daripada projek yang diterajui oleh sektor akademik, awam dan organisasi bukan berkeuntungan lain. Walaupun sebilangan besar syarikat yang terlibat dalam pembangun vaksin COVID-19 ialah syarikat multinasional (seperti Janssen, Sanofi, Pfizer, Johnson & Johnson dan GlaxoSmithKline), terdapat juga syarikat kecil yang terlibat, tetapi tidak berpengalaman dalam penghasilan vaksin berskala besar. Oleh sebab itu, penting untuk memastikan penyelarasan penghasilan dan pembekalan vaksin bagi memenuhi permintaan dunia. Sebilangan besar aktiviti perkembangan vaksin COVID-19 adalah di Amerika Utara, dengan 36 (46%) pemaju calon vaksin aktif yang disahkan berbanding dengan 14 (18%) di China, 14 (18%) di Asia (tidak termasuk China) dan Australia, dan 14 (18%) di Eropah.

Perkembangan penghasilan calon vaksin COVID-19 secara aktif telah berlaku di 19 buah negara yang secara keseluruhan menyumbang lebih tiga perempat daripada populasi global. Namun, buat masa ini maklumat tersebut tidak didedahkan kepada orang awam walaupun usaha pembuatan diketahui umum melalui media massa. Epidemiologi COVID-19 mungkin berbeza mengikut geografi dan keberkesanan kawalan wabak memerlukan lebih banyak penyelarasan serta penglibatan pihak hemisfera selatan dalam usaha penyelidikan dan pembangunan (R&D) vaksin.

Secara global usaha penghasilan vaksin terhadap pandemik COVID-19 belum pernah terjadi sebelum ini sama ada dari segi skala dan kepantasan penghasilannya. Atas alasan kecemasan dan darurat, penghasilan dan penggunaan vaksin dapat dipercepatkan seawal tahun 2021. Perkara ini merupakan satu perubahan drastik berbanding penghasilan vaksin secara tradisional yang mengambil masa purata selama 10 tahun sebelum ia dapat digunakan.

Pendekatan yang digunakan dalam pembangunan vaksin COVID-19 adalah dengan melibatkan sasaran virus baru dan platform teknologi yang baru. Ia juga melibatkan peningkatan risiko penghasilan vaksin yang berlesen dan memerlukan penilaian yang teliti terhadap keberkesanan dan keselamatan dalam setiap langkah penghasilannya. Bagi menilai keberkesanan vaksin, model haiwan yang khusus terhadap COVID-19 sedang dibangunkan, termasuklah tikus transgenik ACE2, hamster, musang dan primata bukan manusia. Langkah-langkah keselamatan biologi tahap tiga (3) diperlukan untuk kajian haiwan yang melibatkan cabaran terhadap virus yang hidup dan permintaan bagi keupayaan ini berkemungkinan memerlukan penyelarasan antarabangsa untuk memastikan kapasiti makmal mencukupi.

Akhir sekali, koordinasi antarabangsa yang kuat dan kerjasama antara pemaju vaksin, pengawal selia, penggubal dasar, pemberi dana, orang awam, badan kesihatan dan kerajaan amatlah diperlukan. Hal ini untuk memastikan agar pada tahap akhir, calon vaksin boleh mengeluarkannya dalam kuantiti yang mencukupi dan dibekalkan dengan adil ke semua kawasan yang terlibat, terutamanya wilayah/ negara yang berpendapatan rendah. Baru-baru ini, CEPI telah menguar-uarkan pembiayaan bagi menyokong usaha pengembangan vaksin COVID-19 secara global yang dipandu oleh tiga keperluan seperti kepantasan, pembuatan dan penyebaran pada skala dan akses global. Dengan adanya peluang dan sokongan seperti ini, ia dapat membantu pihak yang terlibat dalam penghasilan vaksin dan seterusnya mengagihkannya kepada orang awam dengan cara yang berkesan, selamat dan cepat.

Kesimpulan

Jadi, pihak komuniti vaksin global secara kolektifnya perlu menggerakkan sokongan teknikal dan kewangan kepada pihak yang terlibat dalam penghasilan vaksin COVID-19. Pandemik COVID-19 yang sedang merebak dengan pantas ke seluruh pelosok dunia ini harus ditangani segera melalui program vaksinasi secara global agar masalah ini dapat dibendung pada masa hadapan.

Senarai Rujukan:

Fehr, A.R. and Perlman, S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Coronaviruses. Humana Press, New York, NY; 2015. p. 1-23.

Folegatti, P.M., Ewer, K.J., Aley, P.K., Angus, B., Becker, S., Belij-Rammerstorfer, S., Bellamy, D., Bibi, S., Bittaye, M., Clutterbuck, E.A. and Dold, C. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. The Lancet 2020; 396(10249): pp.467-478.

Gao, Q., Bao, L., Mao, H., Wang, L., Xu, K., Yang, M., Li, Y., Zhu, L., Wang, N., Lv, Z. and Gao, H. Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2. [Internet] Science Magazine; 2020 [Cited 2020 September 25]. https://science.sciencemag.org/

Graham, B.S. Rapid COVID-19 vaccine development. Science 2020; 368(6494): pp.945-946.

Kaur, S.P. and Gupta, V. COVID-19 Vaccine: A comprehensive status report. Virus Research 2020; p.198114.

Keech, C., Albert, G., Cho, I., Robertson, A., Reed, P., Neal, S., Plested, J.S., Zhu, M., Cloney-Clark, S., Zhou, H. and Smith, G. Phase 1–2 trial of a SARS-CoV-2 recombinant spike protein nanoparticle vaccine. New England Journal of Medicine 2020.

Mercado, N.B., Zahn, R., Wegmann, F., Loos, C., Chandrashekar, A., Yu, J., Liu, J., Peter, L., McMahan, K., Tostanoski, L.H. and He, X. Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature 2020 pp.1-6.

Miller, J.M., 2020. mRNA-1273 cinical development program. [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention [cited 2020 September 26]. Available from: https://stacks.cdc.gov/]

Mullard, A., 2020. COVID-19 vaccine development pipeline gears up. The Lancet, 395(10239), pp.1751-1752.

Pachetti, M., Marini, B., Benedetti, F., Giudici, F., Mauro, E., Storici, P., Masciovecchio, C., Angeletti, S., Ciccozzi, M., Gallo, R.C. and Zella, D. Emerging SARS-CoV-2 mutation hot spots include a novel RNA-dependent-RNA polymerase variant. Journal of Translational Medicine 2020; 18: pp.1-9.

Philippidis, A. ed., 2020. Moderna's COVID-19 Vaccine Speeds to Phase III Trial After More Positive Data; 2020: p. 10-11.

Shereen, M.A., Khan, S., Kazmi, A., Bashir, N. and Siddique, R. COVID-19 infection: Origin, transmission, and characteristics of human corona viruses. Journal of Advanced Research 2020; 24: 91-98.

Siddiqui, A. The Urgent Need of Reliable and Approved Vaccination for COVID-19 Novel Corona Virus in Current Pandemic. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research 2020; 28(2).

Uğurel, O.M., Ata, O. and Balik, D. An updated analysis of variations in SARS-CoV-2 genome. Turkish Journal of Biology 2020; 44(SI-1): pp.157-167.

Xia, S., Duan, K., Zhang, Y., Zhao, D., Zhang, H., Xie, Z., Li, X., Peng, C., Zhang, Y., Zhang, W. and Yang, Y. Effect of an inactivated vaccine against SARS-CoV-2 on safety and immunogenicity outcomes: interim analysis of 2 randomized clinical trials. Jama 2020; 324(10): pp.951-960.

Walsh, E.E., Frenck, R., Falsey, A.R., Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., Neuzil, K., Mulligan, M.J., Bailey, R. and Swanson, K.A. RNA-based COVID-19 vaccine BNT162b2 selected for a pivotal efficacy study. [Internet] Medrxiv; 2020 [Cited 2020 September 29]. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.17.20176651v2

Xia, S., Zhang, Y., Wang, Y., Wang, H., Yang, Y., Gao, G.F., Tan, W., Wu, G., Xu, M., Lou, Z. and Huang, W. Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 trial. The Lancet Infectious Diseases 2020; p. 1-12.

Zhang, N., Li, C., Hu, Y., Li, K., Liang, J., Wang, L., Du, L. and Jiang, S. Current development of COVID-19 diagnostics, vaccines and therapeutics. Microbes and Infection 2020; 22(6-7): p. 231-235.

Zhang, N.N., Li, X.F., Deng, Y.Q., Zhao, H., Huang, Y.J., Yang, G., Huang, W.J., Gao, P., Zhou, C., Zhang, R.R. and Guo, Y. A thermostable mRNA vaccine against COVID-19. Cell 2020; 182(5): pp.1271-1283.