Ubat-Ubatan Untuk Rawatan COVID-19 di Malaysia

Pengenalan 

Setakat penulisan ini ditulis, masih tiada ubat yang betul-betul berkesan untuk merawat COVID-19. Untuk menentukan sesuatu ubat itu berkesan, efektif dan selamat digunakan, kajian klinikal yang lebih banyak perlu dilakukan ke atas pesakit COVID-19.

Terdapat beberapa jenis ubat yang menunjukkan potensi untuk melawan koronavirus secara in vitro (kajian makmal) dan ada di antara ubat-ubat ini telah menjalani kajian klinikal. Antara ubat-ubat tersebut ialah ubat antiviral (favipiravir, remdesivir, lopinovir/ritonavir), antimalarial (chloroquine, hydroxychloroquine), steroid (dexamethasone, methylprednisolone), agen modulasi imun (tocilizumab), antireumatik (baricitinib), gabungan agen modulasi imun (bamlanivimab + etesevimab) dan antiparasit (ivermectin).

Antara ubat yang terkandung dalam garis panduan pengurusan pesakit positif COVID-19 yang dikeluarkan oleh Kementerian Kesihatan Malaysia (KKM) yang dikemaskini pada 13 Ogos 2021 ialah agen antiinflamasi (dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone), agen antiviral (remdesivir), agen antikoagulan (enoxaparin), agen antireumatik (baricitinib) dan agen modulasi imun (tocilizumab).

AGEN ANTIINFLAMASI

Dexamethasone

Dexamethasone adalah sejenis kortikosteroid yang berfungsi mengurangkan radang atau inflamasi dalam pelbagai penyakit termasuk kanser.

Dexamethasone boleh mengurangkan atau mencegah tindak balas tisu terhadap proses inflamasi atau keradangan dengan menghalang pengumpulan sel-sel inflamasi di tempat inflamasi. Ia juga menghalang penghasilan dan / atau pelepasan beberapa mediator kimia inflamasi.

Dexamethasone telah digunakan oleh saintis dari Universiti Oxford di dalam program percubaan pemulihan COVID-19 (The RECOVERY Collaborative Group, 2020, The REACT Working Group, 2020). Hasil dapatan awal kajian menunjukkan ubat ini dapat mengurangkan kadar kematian sehingga kira-kira 30% dalam kalangan pesakit kritikal COVID-19 yang memerlukan oksigen suplementasi dan bantuan pernafasan menggunakan ventilator. Hasil kajian juga menunjukkan bahawa dexamethasone tidak bermanfaat untuk pesakit COVID-19 yang hanya bergejala ringan atau tidak memerlukan oksigen atau bantuan pernafasan. Penggunaan ubat ini juga tidak digalakkan pada peringkat awal jangkitan COVID-19 kerana ia berkemungkinan melemahkan sistem pertahanan tubuh sehingga memudaratkan kesihatan pesakit (Johns et al, 2021).

Di Malaysia, pemberian dexamethasone secara suntikan intravena hanya digunakan di wad unit rawatan rapi dalam kalangan pesakit kritikal COVID-19 tahap empat dan lima. KKM telah menggesa supaya masyarakat tidak menyalahguna atau mengambil ubat dexamethasone tanpa preskipsi daripada doktor untuk merawat COVID-19 (AstroAwani, 2020) disebabkan kesan sampingan ubat ini. Pengambilan ubat steroid yang tidak betul boleh menggangu sistem badan yang juga menghasilkan steroid dan menyebabkan berlakunya pelbagai masalah kesihatan.

Methylprednisolone

Methylprednisolone juga merupakan sejenis kortikosteroid yang berfungsi mengurangkan radang atau inflamasi. Dalam rawatan COVID-19, ianya digunakan dalam kalangan pesakit kritikal (yang memerlukan ventilasi). Methylprednisolone diberikan kepada pesakit sebelum penggunaannya ditukar kepada dexamethasone (Kementerian Kesihatan Malaysia, 2021).   

Prednisolone

Prednisolone juga merupakan sejenis kortikosteroid yang berfungsi mengurangkan radang atau inflamasi. Ianya digunakan untuk merawat pneumonia di kalangan pesakit yang mengalami post COVID atau long COVID.

 

AGEN ANTIVIRAL

Remdesivir

Remdesivir merupakan salah satu ubat dalam kumpulan ubat antiviral. Ia merupakan analog nukleosida yang bertindak sebagai substrat dan perencat kepada enzim RNA polimerase RNA yang menyebabkan penamatan secara pramatang bebenang DNA/RNA. Proses ini menyebabkan penghasilan DNA/RNA yang rosak dan seterusnya menghentikan proses replikasi virus.

Remdesivir mempunyai spektrum aktiviti antiviral yang luas di mana ianya boleh digunakan untuk jangkitan virus RNA termasuk filovirus, arenavirus dan coronavirus (SARS-CoV dan MERS-CoV) (Malin et al., 2021).

Ujian klinikal telah dijalankan ke atas pesakit COVID-19 yang  terdiri daripada data 53  pesakit yang dianalisis iaitu 22 pesakit daripada Amerika, 22 di Eropah dan Kanada dan 9 di Jepun. Pesakit telah diberikan remdesivir manakala kumpulan kawalan diberikan plasebo. Pesakit untuk kumpulan ujian pertama adalah mereka yang sakit teruk, seperti yang memerlukan bantuan oksigen, manakala kumpulan lain melibatkan pesakit yang dimasukkan ke dalam hospital tetapi dalam keadaan yang kurang serius. Pesakit yang mengambil remdesivir diberikan ubat itu secara intravena selama 10 hari. Selepas 28 hari, mereka telah dinilai semula untuk melihat keadaan mereka berbanding kumpulan plasebo. Ujian klinikal yang dijalankan ini memberikan bukti tentang keberkesanan ubat remdesivir ini (Grein et al., 2020).

Di Malaysia, penggunaan remdesivir dinyatakan di dalam garis panduan pengurusan pesakit positif COVID-19 yang dikeluarkan oleh Kementerian Kesihatan Malaysia yang dikemaskini pada 13 Ogos 2021 (KKM, 2021). Remdesivir digunakan bersama dexamethasone atau bersama baricitinib, agen antireumatik untuk rawatan pesakit COVID-19 tahap 4 dan 5a. Walau bagaimanapun, pengunaan remdesivir tidak disyorkan pada pesakit COVID-19 kategori 5b (KKM, 2021). Penggunaan remdesivir ini adalah menggantikan ubat antiviral, favipiravir yang digunakan sebelum ini.

AGEN ANTIREUMATIK

Baricitinib

Baricitinib merupakan ubat oral yang digunakan untuk penyakit artritis rheumatoid. Baricitinib bertindak sebagai perencat enzim Janus kinase (JAK inhibitor) yang seterusnya menyekat pengisyaratan dalam sel dan menghalang proses keradangan dan autoimun.  (UpToDate, 2021). Ubat ini dihasilkan oleh Amerika Eli Lily.

Baricitinib bersama dengan remdesivir terbukti berkesan untuk merawat pesakit COVID-19 yang dimasukkan ke hospital dalam satu kajian klinikal oleh Kalil dan rakan-rakan (2021). Kajian ini melibatkan sejumlah 1,033 pesakit. Hasil kajian mendapati,bahawa pesakit COVID-19 yang menerima rawatan kombinasi remdesivir + baricitinib menunjukkan peningkatan 30 peratus dari segi pemulihan gejala klinikal menjelang hari ke-15 berbanding dengan pesakit yang menerima rawatan remdesivir sahaja. Selain itu, tempoh pemulihan pesakit COVID-19 yang memerlukan rawatan pernafasan tidak invasif atau oksigen aliran tinggi dapat dipendekkan sebanyak lapan hari apabila menggunakan baricitinib bersama remdesivir. Hasil kajian klinikal ini juga mendapati pesakit berkenaan pulih dalam tempoh 10 hari, berbanding 18 hari bagi pesakit yang diberi remdesivir sahaja. Pengurangan tempoh rawatan di hospital ini bakal meringankan beban sistem kesihatan awam akibat wabak ini (Kalil, 2021).

Di Malaysia penggunaan ubat baricitinib bersama remdesivir atau kortikosteroid juga dinyatakan di dalam garis panduan pengurusan pesakit COVID-19. Baricitinib digunakan di seluruh negara untuk merawat kes COVID-19 serius terutama pesakit kategori empat dan lima. Penggunaan ubat ini tertakluk kepada keadaan pesakit. Penentuan dos yang sesuai bergantung kepada beberapa faktor khususnya fungsi organ pesakit dan hanya boleh digunakan dengan pemantauan rapi hospital.

AGEN ANTIKOAGULAN

Enoxaparin

Enoxaparin (Clexane®) merupakan sejenis antikoagulan yang tergolong dalam kumpulan ubat heparin berat-molekul-rendah (LMWH). Ubat ini bertindak untuk mencegah pembentukan gumpalan darah dan digunakan sebagai tromboprofilaksis pada pesakit COVID-19 melainkan terdapat kontraindikasi.

Penggunaan LMWH adalah disyorkan dalam pesakit COVID-19 yang berisiko tinggi seperti wanita hamil dan kanak-kanak yang mengalami gejala berat seperti sindrom keradangan/peradangan multisistem (MIS-C). Pesakit-pesakit ini lebih cenderung mengalami pembekuan darah yang boleh menyebabkan masalah seperti thromboembolism vena (VTE).   

 Satu kajian klinikal yang melibatkan pesakit jangkitan COVID-19 sederhana dari sembilan negara menunjukkan bahawa rawatan awal dengan antikoagulan heparin dos terapeutik meningkatkan peluang kemandirian dan mengurangkan     penggunaan ubat kardiovaskular atau bantuan pernafasan dalam kalangan pesakit COVID-19 yang dimasukkan ke hospital berbanding dengan pesakit yang menerima rawatan dos pencegahan (The ATTACC, 2021).

AGEN MODULASI IMUN

Tocilizumab

Tocilizumab adalah ubat biofarmaseutikal dan merupakan antagonis bagi reseptor untuk interleukin-6 (IL-6). Tocilizumab digunakan untuk merawat artritis reumatoid atau radang sendi (Sanders et al., 2020). Tocilizumab bertindak dengan mengikat kepada reseptor IL-6 dan seterusnya merencat keradangan kronik dalam tisu manusia.

Satu kajian yang dijalankan oleh program penyelidikan RECOVERY yang berpusat di Britain yang mengkaji rawatan COVID-19 sejak April 2020, mendapati tocilizumab mampu mengurangkan risiko pesakit kritikal COVID-19, daripada meninggal dunia. Ini dapat memberi kesan yang signifikan terhadap kadar kelangsungan hidup di hospital dan dapat mengurangkan pengunaan mesin ventilator semasa wabak itu (The RECOVERY Collaborative Group, 2021).

Pusat Perubatan Universiti Malaya (PPUM) bersama tiga hospital kerajaan iaitu Hospital Sungai Buloh, Hospital Kuala Lumpur dan Hospital Tuanku Jaafar Seremban telah memulakan ujian klinikal bagi pesakit COVID-19 pada pertengahan April 2020 (CodeBlue, 2020).

Adakah Ivermectin berkesan untuk rawatan COVID-19?

Ivermectin

Ivermectin adalah ubat anti-parasit yang mempunyai spektrum aktiviti yang luas. Ianya digunakan untuk haiwan semenjak 1987 (Canga et al.,2008).

Kajian in vitro mencadangkan bahawa ivermectin bertindak dengan menghalang dan menggangu pengikatan protein virus pada reseptor ACE-2 perumah. Ivermectin juga berpotensi merencat pelbagai laluan pengisyaratan dalam sel secara langsung atau tidak langsung, seterusnya mengurangkan keradangan dan kerosakan paru-paru (National Institute of Health, 2021, Zaidi & Dehgani-Mobaraki, 2021).

Satu kajian in vitro yang diketuai oleh penyelidik daripada Universiti Monash, Melbourne, Australia menunjukkan dos tunggal yang tinggi ubat ivermectin dapat menghalang virus SARS-CoV-2 untuk bereplikasi di dalam sel manusia dalam masa 24 hingga 48 jam. Hasil makmal in vitro ini juga mendapati ivermectin mempunyai aktiviti antiviral terhadap virus RNA dan juga virus DNA (Caly et al., 2020).

Kajian klinikal masih memerlukan banyak bukti kajian dari kajian terkawal rawak (Randomised Controlled Trials) dan kajian tindakbalas-dos untuk menyokong penggunaannya. Pada masa penulisan ini dilakukan, belum ada data klinikal yang mencukupi dan bukti yang meyakinkan bagi mengesyorkan penggunaan ivermectin untuk merawat dan mencegah COVID-19. Dalam masa yang sama, WHO mengesyorkan penggunaan ivermectin dalam ujian klinikal, dengan keadaan pesakit perlu dipantau rapi oleh doktor pakar dan penyelidik yang berpengalaman untuk menjamin keselamatan dan keberkesanan (WHO, 2021). Kesan sampingan ivermectin adalah masalah keseimbangan dan sawan. Kes keracunan akibat penggunaan pil ivermectin secara rawatan kendiri mula dilaporkan oleh Pusat Racun Negara dan tiada antidot atau rawatan spesifik untuk kes keracunan ini (KKM, 2021a).

Di Malaysia, ubat ivermectin hanya diluluskan kegunaannya dalam rawatan jangkitan cacing parasit dalam binatang. Ubat ini tidak didaftarkan untuk kegunaan manusia oleh Pihak Berkuasa Kawalan Dadah (PBKD) seperti mana yang dimaklumkan oleh Bahagian Regulatori Farmasi Negara (NPRA) (KKM, 2021b).

Satu kajian klinikal untuk melihat keberkesanan ivermectin dalam rawatan pesakit COVID-19 di Malaysia telah bermula pada 31 Mei 2021. Kajian ini diketuai oleh pakar penyakit berjangkit dari Hospital Raja Permaisuri Bainun, Ipoh, Perak dan sekumpulan pakar dan penyelidik dari Pusat Penyelidikan Klinikal di 12 hospital Kementerian Kesihatan Malaysia (KKM). Kajian ini akan membabitkan 500 orang pesakit COVID-19 berisiko tinggi. Pesakit yang dipilih berumur 50 tahun ke atas, bergejala ringan atau sederhana (kategori dua dan tiga) dan dimasukkan ke hospital KKM untuk rawatan COVID-19 (KKM, 2021c). Kajian klinikal ini dijangka selesai pada September 2021.

Kesimpulan

 Pada masa sekarang ini belum ada ubat yang terbukti betul-betul berkesan untuk merawat COVID-19. Apa yang ada adalah bukti keberkesanan yang terhad dan hanya berkesan dalam keadaan atau pesakit tertentu sahaja. Begitu juga dengan penggunaan dos yang tepat dan bersesuaian, masih memerlukan kajian lanjut. Ubat-ubat ini boleh digunakan oleh mereka yang memenuhi kriteria yang ditetapkan dan dipreskripsikan oleh doktor yang terlatih dan berpengalaman. Sementara ubat yang betul-betul berkesan diketemui, bahkan walaupun selepas kejayaan menemuinya, langkah-langkah pencegahan dari jangkitan COVID-19 masih merupakan tindakan yang terbaik untuk diamalkan oleh semua dalam menghadapi COVID-19. Pada masa ini, vaksin untuk COVID-19 merupakan agen yang paling berkesan untuk menghindari daripada kemudaratan dan juga kematian akibat daripada COVID-19 terutama sekali untuk mereka yang berisiko tinggi untuk mendapat jangkitan tahap kritikal.

Rujukan

AstroAwani (2020b). COVID-19: Jangan sewenang-wenangnya ambil dexamethasone - Dr Noor Hisham. Capaian: https://www.astroawani.com/berita-malaysia/covid19-jangan-sewenangwenangnya-ambil-dexamethasone-dr-noor-hisham-247626 (Diakses: 3 Mac 2021)

Caly L., Druce, J. D., Catton, M. G., Jans, D. A., Wagstaffb, K. M. (2020). The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research, 178, June 2020, 104787.

Canga A.G., Prieto A.M.S., Liébana M.J.D, and Martínez N.F. (2008). The pharmacokinetics and interactions of ivermectin in humans - a mini-review. AAPS Journal, 10(1), pp. 42-46.

CodeBlue (2020). UMMC, MOH Hospitals Studying Arthritis Drug Treatment For Severe Covid-19. Capaian: https://codeblue.galencentre.org/2020/04/10/ummc-moh-hospitals-studying-arthritis-drug-treatment-for-severe-covid-19/ (Diakses: 12 Jun 2021).

Grein J., Ohmagari N., Shin D., Diaz G., Asperges E., Castagna A. et al., (2020). Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med., Jun 11;382(24):2327-2336.

Hassanipour, S., Arab-Zozani, M., Amani, B. et al. The efficacy and safety of Favipiravir in treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Sci Rep 11, 11022 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-90551-6

Johns M, George S, Taburyanskaya M, Poon YK. A Review of the Evidence for Corticosteroids in COVID-19. Journal of Pharmacy Practice. March 2021. doi:10.1177/0897190021998502

Joshi S., Parkar J., Ansari A., Vora A., Talwar D. M., TiwaskarM., Patil S. and Barkate H. (2021). Role of favipiravir in the treatment of COVID-19. Int J Infect Dis. 2021 Jan;102:501-508.

Kalil A.C., Patterson T. F., Mehta A. K. et al (2021). Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med 2021; 384:795-807. DOI: 10.1056/NEJMoa2031994

Kementerian Kesihatan Malaysia. Capaian: http://covid-19.moh.gov.my/garis-panduan/garis-panduan-kkm/Annex_2e_CLINICAL_MANAGEMENT_OF_CONFIRMED_COVID-19_CASE_IN_ADULT_AND_PEADIATRICS-03052021.pdf) (Diakses 7 Julai 2021)

Kementerain Kesihatan Malaysia (KKM) (2021a). Keracuann IVERMECTIN : Elakkan Pengambilan Dos Kendiri https://covid-19.moh.gov.my/semasa-kkm/2021/08/keracunan-ivermectin-elakkan-pengambilan-dos-kendiri (Diakses: 23 September  2021).

Kementerian Kesihatan Malaysia (KKM) (2021b). Salah Faham Mengenai Penggunaan Produk Ivermectin Sebagai Rawatan Dan Pencegahan Covid-19 Di Malaysia. Capaian: http://covid-19.moh.gov.my/semasa-kkm/2021/06/apa-itu-ivermectin (Diakses: 15 Jun 2021).

Kementerain Kesihatan Malaysia (KKM) (2021c). Apa itu IVERMECTIN. Capaian: http://covid-19.moh.gov.my/semasa-kkm/2021/06/apa-itu-ivermectin (Diakses: 15 Jun 2021).

Malin J.J., Suárez I., Priesner V., Fätkenheuer G. and Rybnikera J. (2021). Remdesivir against COVID-19 and Other Viral Diseases. Clin Microbiol Rev. 2020 Oct 14;34(1)

National Institute of Health, Ivermectin. Capaian: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antiviral-therapy/ivermectin/ (Diakses: 7 Julai 2021).

 

Sanders, J.M., et al., Pharmacologic treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A review. JAMA, 2020.10.1001/jama.2020.6019.

 

The RECOVERY Collaborative Group. (2020). Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. The New England Journal of Medicine. July 17, NEJM.org.

The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330–1341. doi:10.1001/jama.2020.17023

The ATTACC, ACTIV-4a, and REMAP-CAP Investigators* Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19 N. Engl J Med 2021; 385:790-802. DOI: 10.1056/NEJMoa2105911

Toshie Manabe, Dan Kambayashi, Hiroyasu Akatsu & Koichiro Kudo. Favipiravir for the treatment of patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases. 2021

 

The RECOVERY Collaborative Group (2021). Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2021; 397: 1637–45

UpToDate (2021). Baricitinib: Drug information. Capaian: https://www.uptodate.com/contents/baricitinib-drug-information. (Diakses: 22 September 2021).

Zaidi, A.K., Dehgani-Mobaraki, P. The mechanisms of action of Ivermectin against SARS-CoV-2: An evidence-based clinical review article. J Antibiot (2021). https://doi.org/10.1038/s41429-021-00430-5